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大冢托伐普坦治疗常染色体显性多囊肾病III期临床成功

文章来源:新浪医药新闻    编译/newborn


日本药企大冢制药(Otsuka Pharma)近日公布了血管加压素V2受体拮抗剂tolvaptan(托伐普坦)治疗常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的III期临床研究REPRISE的详细数据。这些数据已在美国新奥尔良举行的2017年美国肾脏病学会(ASN)肾病周上公布,并于11月4日同步发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)。



REPRISE是一项随机撤药、多中心、安慰剂对照、双盲III期研究,共入组了1370例年龄在18-55岁且估算的肾小球滤过率(eGFR)在25-65毫升/分钟/1.73平米或年龄在56-65岁且eGFR在25-44毫升/分钟/1.73平米的ADPKD成人患者,评估了tolvaptan(45-120mg/天)相对于安慰剂的疗效和安全性。研究中,患者随机接受tolvaptan或安慰剂治疗12个月。主要终点是eGFR从治疗前的基线水平到治疗后评估的变化。关键次要终点是在研究的所有测量时间点tolvaptan相对于安慰剂在降低年化eGFR斜率(annualized eGFR slope,反映肾功能下降速度)方面的疗效。


数据显示,tolvaptan治疗组eGFR的降低幅度显著小于安慰剂组(p<0.001),达到了研究的主要终点。具体数据为:治疗12个月后,tolvaptan治疗组eGFR从基线的变化为-2.34毫升/分钟/1.73平米(95%CI:-2.81至-1.87),安慰剂组eGFR从基线的变化为-3.61毫升/分钟/1.73平米(95%CI:-4.08至-3.14),数据具有统计学显著差异(差异:1.27毫升/分钟/1.73平米,95%CI:0.86-1.68,p<0.001)。eGFR是指单位时间内由两肾生成滤液的量,通过肌酐测定方程估算。eGFR在反映肾功能损害程度上具有独特而重要的意义,其数值下降是诊断慢性肾脏病的一项重要指标。该研究中所观察到的差异(1.27毫升/分钟/1.73平米),代表着在为期一年的治疗期内,与安慰剂组相比,tolvaptan治疗组患者肾功能损害降低了35%。


关键次要终点方面,tolvaptan治疗组平均斜率为-3.16±0.14毫升/分钟/1.73平米(95%CI:-3.43至-2.89),安慰剂组为-4.17±0.14毫升/分钟/1.73平米(95%CI:-4.45至-3.89),差异为1.01毫升/分钟/1.73平米(95%CI:0.62至1.40,p<0.001),具有统计学上的显著性差异。双盲期间,针对eGFR变化的斜率进行的一项预先指定的灵敏度分析显示,tolvaptan治疗组与安慰剂组相比表现出缓慢下降(-3.24±0.17 vs 4.08±0.17 毫升/分钟/1.73平米)。


安全性方面,双盲期间,新的或恶化的不良事件发生率方面,tolvaptan治疗组与安慰剂组无实质差异(85.3% vs 82.3%)。研究期间,未观察到tolvaptan治疗相关的新的安全信号。正如II期临床研究所观察到的,与安慰剂相比,tolvaptan治疗组有更多的患者发生肝酶水平升高(>3倍上限[ULN]):丙氨酸转氨酶(ALT:5.6% vs 1.2%)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST:3.5% vs 0.9%);然而,这些患者中没有一例表现出总胆红素超过2倍ULN。与tolvaptan治疗相关的最常见不良事件(发生率>5%,且比安慰剂至少大1%)包括:腹泻(6.9% vs 3.4%)、疲劳(6.8% vs 3.5%)、多尿(5.3%比1.6%)。


tolvaptan是全球获批的首个治疗ADPKD的药物,已获欧盟、加拿大、日本、韩国批准。但在美国市场,FDA于2013年发布完整回应函(CRL)拒绝了tolvaptan。来自此次公布的REPRISE的详细数据,将解决FDA在CRL中提出的问题。如果获批,tolvaptan将成为美国市场首个ADPKD治疗药物。


tolvaptan是一种血管加压素(vasopressin)V2受体拮抗剂,每日口服2次,该药具有一种独特的作用机制,仅仅促进水的排泄而不会影响其他电解质如钠离子的排泄。血管加压素是一种激素,正常情况下通过刺激肾脏的水重吸收来维持机体水分平衡。在ADPKD患者中,血管加压素水平高于正常人群。高水平的血管加压素能促进囊肿的生长,从而使肾脏肿胀体积增大。tolvaptan通过阻断血管加压素的作用,减缓肾囊肿的生长速度。


Tolvaptan于2010年上市,截止目前,该药已获全球多个国家批准用于不同的适应症,包括:治疗心力衰竭患者和肝硬化患者的过量水潴留、低钠血症、ADPKD患者肾脏肿大。在日本,tolvaptan的品牌名为Samsca;在日本以外市场,tolvaptan销售用于治疗ADPKD时的品牌名为Jinarc。


ADPKD是一种单基因遗传性肾病,该病是最常见的多囊肾病类型,也是导致肾衰竭的第四大原因。在美国,ADPKD的确诊率为1/100000-1/150000,该病具有遗传异质性和延迟显性,临床以肾脏囊肿及一系列肾外表现为特点。到57岁时,超过一半的ADPKD患者不可逆转地进入终末期肾衰竭,需要进行透析或肾移植。


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