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Vertex公布tezacaftor/ivacaftor治疗囊性纤维化III期临床结果

文章来源:新浪医药新闻    编译:newborn



囊性纤维化(CF)治疗领域的福泰制药(Vertex Pharma)近日宣布,来自靶向组合疗法tezacaftor/ivacaftor III期临床项目的2个III期研究(EVOLVE,EXPAND)详细数据已于近日以2篇文章同时在线发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM),并已于近日第31届北美囊性纤维化会议上公布。


来自EVOLVE研究的关键数据汇总:


该研究为期24周,入组了超过500携带双拷贝F508del突变(最常见的CFTR基因突变类型)的CF患者。数据显示,治疗24周后,与安慰剂组相比,tezacaftor/ivacaftor治疗组在横跨多个评价指标方面均表现出显著改善,包括肺功能。


· 肺功能:进展性肺部疾病是CF患者的一个主要疾病来源,也是导致死亡的首要原因。该研究达到了主要终点:数据显示,治疗24周后,与安慰剂组相比,tezacaftor/ivacaftor治疗组肺功能指标ppFEV1(预测的1秒钟内用力呼气量百分比)相对基线实现了4.0个百分点的平均绝对改善,数据具有统计学显著差异(p<0.0001),这相当于ppFEV1平均相对改善(研究的一个关键次要终点)为6.8%(p<0.0001)。


· 肺部恶化:这是CF患者病情恶化的症状和体征,往往需要静脉注射抗生素或住院治疗。数据显示,治疗24周后,与安慰剂组相比,tezacaftor/ivacaftor治疗组肺部恶化年发生率显著降低35%(p=0.0054)、发生需要住院治疗或静脉输注抗生素的肺部恶化的可能性显著降低47%(p=0.0042)。


· 身体质量指数(BMI):是根据人的身高和体重测量身体脂肪的一种方法。对CF患者来说,BMI是评估营养状况的一种方法:营养不良会降低BMI,这与肺功能恶化相关。该研究中,与安慰剂组相比,tezacaftor/ivacaftor治疗组BMI增加0.06,无统计学显著差异(p=0.4127)。


· 患者报告的临床结局:囊性纤维化问卷-修订版(CFQ-R)是一种有效的患者报告结果工具,用于评估治疗药物对整体健康、日常生活、感知幸福及症状的影响。CFQ-R中的一个方面,即呼吸域,评估了患者报告的呼吸道症状,包括咳嗽、充血、喘息等。该研究中,在治疗的第24周,与安慰剂组相比,tezacaftor/ivacaftor治疗组在CFQ-R呼吸域的平均绝对改善为5.1,具有统计学显著差异(名义p<0.0001)。


· 安全性:tezacaftor/ivacaftor联合治疗的一般耐受性良好,不良反应多为轻度或中度。2个治疗组最常见的不良事件(≥15%)包括感染性肺病加重、咳嗽、头痛、鼻咽炎、痰增加,因不良反应停药率较低并且相似。不良事件、严重不良事件、呼吸相关不良事件发生率,2个治疗组相似。


来自EXPAND研究的关键数据汇总:


该研究为期8周,入组了大约250例携带1个拷贝F508del突变及1个可导致残余CFTR功能突变的12岁及以上CF患者,评估了tezacaftor/ivacaftor组合疗法、ivacaftor单药疗法相对于安慰剂的疗效和安全性。数据显示,与安慰剂组相比,ivacaftor单药治疗组和tezacaftor/ivacaftor联合治疗组在横跨多个评价指标方面均表现出改善。


· 肺功能:该研究达到了主要终点。数据显示,治疗8周后,与安慰剂组相比,tezacaftor/ivacaftor联合治疗组、ivacaftor单药治疗组肺功能指标ppFEV1从基线至治疗第4周和第8周的平均值分别表现出6.8个和4.7个百分点的平均绝对改善,数据均具有统计学显著差异(均p<0.0001)。一个额外的预先指定分析表明,与ivacaftor单药治疗组相比,tezacaftor/ivacaftor联合治疗组在ppFEV1方面表现出2.1个百分点的改善,数据具有统计学显著差异(p<0.0001)。


· 患者报告的临床结局:该研究中,CFQ-R(关键次要终点)的平均绝对改善以第4周和第8周测量的平均值计。数据显示,与安慰剂组相比,tezacaftor/ivacaftor联合治疗、ivacaftor单药治疗组分别改善11.1和9.7,数据均具有统计学显著差异(p<0.0001)。


· 安全性:该研究中,tezacaftor/ivacaftor联合治疗组观察到了有利的安全性,并与EVOLVE研究中相似。tezacaftor/ivacaftor联合治疗、ivacaftor单药治疗的一般耐受性均良好,不良反应多数为轻度或中度。3个治疗组最常见的不良事件(≥15%)包括咳嗽、感染性肺病加重。联合治疗组没有发生因不良事件导致的停药。ivacaftor单药组和安慰剂组因不良反应停药率较低,2个治疗组相似。不良事件、严重不良事件、呼吸相关不良事件发生率,3个治疗组相似。


华尔街:Vertex在CF领域拥有绝对的话语权


Vertex在CF领域由绝对话语权,目前已有2款产品获批上市。首个产品Kalydeco(ivacaftor)于2012年获批上市,是全球获批的首款CF靶向治疗药物,该药适用于携带不同CFTR突变的CF患者;第二款产品Orkambi(lumacaftor/ivacaftor)于2015年上市,该药适用于携带2个拷贝F508del突变的CF患者。


此次公布的tezacaftor/ivacaftor是一款实验性组合疗法,适用于携带2个拷贝F508del突变或携带1个F508del突变及1个残余CFTR功能突变的12岁及以上CF患者的治疗。该组合中,tezacaftor旨在解决F508del-CFTR的加工缺陷使其能达到细胞膜,而ivacaftor能在细胞膜上进一步增强该蛋白的功能。


目前,tezacaftor/ivacaftor组合疗法正在接受美国及欧盟监管机构的审查。在美国,FDA已授予该组合疗法优先审查资格,其处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2018年2月28日。如果获批,该组合将成为Vertex公司推出的第3款治疗CF的药物,将为CF患者群体提供一种非常重要的新治疗选择。


除了tezacaftor/ivacaftor之外,Vertex还有多个CF三联疗法处于中后期临床开发。今年8月底,华尔街预测了在未来4年将高速发展的4支生物科技股,Vertex成功入围。得益于CF基因突变的多样性及市场竞争的缺乏性,Vertex在CF领域拥有了绝对的话语权和定价权。据华尔街共识预测,从2016年至2020年,该公司CF产品的全年销售额将从17亿美元增长到41亿美元,未来4年期间的每股收益年复合增长率将高达68%


CF是一种罕见的、危机生命的遗传性疾病,影响北美、欧洲及澳大利亚约7.5万人,该病是由于囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)基因突变导致CFTR蛋白功能缺陷或缺失所致。目前,已发现的CFTR基因突变大约有2000个,其中F508del突变是导致CF的最常见病因,约占整个患病人数的45%。CFTR蛋白通常调节细胞膜的离子运输,基因突变能导致蛋白产物功能的破坏或丧失。当细胞膜离子运输被中断,某些器官粘液涂层的粘度将变稠,该病的一个主要特征是呼吸道积聚厚厚的粘液,造成呼吸困难及反复感染,最终可导致死亡,CF患者死亡的平均年龄在20岁左右。在北美、欧洲及澳大利亚,有超过2.2万例携带2个拷贝F508del突变的12岁及以上CF患者,超过1500例携带至少一个导致残余CFTR功能突变的12岁及以上患者。


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