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2018必须关注的31个单抗药物

概述


单抗即单抗隆抗体(Monoclonal antibody,Mab),自1986年第一个单抗产品问世以来,全球已近有80个单抗上市。截止目前单抗已经发展到了四代,第一代为鼠源单抗(momab),第二代为人鼠嵌合型单抗(ximab),第三代为人源化单抗(zumab),第四代为全人源化单抗(mumab)。人源化单抗的优势在于可以克服人抗鼠抗体反应,可避免单抗分子被免疫系统当作异源蛋白而被快速清除,提高单抗分子的生物学活性。


(图片来自网络)

尽管产品不多,然而尚在市场活跃的四十余个单抗却撑起全球近1000亿美金的市场,而且单抗的用药市场增长速度远高于同行业的其它水平。优良的疗效,庞大的市场以及超高的附加值,催生出大量开发单抗产品的公司,近年来全球单抗行业的发展速度已经显著加快。2017年美国和欧洲首次获批的单抗首次达到2位数水平,2018年上市的单抗有望进一步达到新高。2017年12月1日,已经有9个单抗产品处在FDA/EMA的审评之中,有12个产品已经拿到或即将拿到关键性临床的数据,它们有望在2018年内提交上市申请。除此之外,还有近20个单抗产品已经处在临床末期阶段,在不远的未来,必定是单抗产品“百舸争流”的时代。


2017欧美批准的单抗回顾


截止2017年12月1日,有10个单抗药物在美国和欧洲获得首次批准,除brodalumab已经于2016 年获得日本批准和sarilumab于2017年1月获得加拿大批准外,其它产品都是全球首批。这是10个单抗药物,有5个属于免疫领域,4个是抗肿瘤领域,1个是血液病领域。


 2017年欧美获批的单抗


Brodalumab



Brodalumab (Siliq, Lumicef, Kyntheum, AMG-827)是一种人IgG2抗体,靶点是白介素-17受体(IL-17RA),可通过IL-17RA阻断IL-17A的炎症信号,促炎性细胞因子IL-17F和IL-17C。Brodalumab最早于2016年7 月4日在日本首次获批,商品名为Lumicef,获批适应症为红皮病型银屑病、脓疱性银屑病、银屑病关节炎和寻常性银屑病。2017年2月和2017年7月,Brodalumab分别又获得美国和欧洲批准,用于对系统性疗法或光照疗法(紫外线治疗)不响应的成人中重度斑块状银屑病的治疗。Brodalumab的安全有效性在3项安慰剂对照的三期临床试验中进行了研究,AMAGINE-1(NCT01708590),AMAGINE-2(NCT01708603)和AMAGINE-3(NCT01708603)三项试验共纳入患者4373名。主要终点是第12周银屑病面积与严重程度改善达75%以上(PASI75)和医生静态总体评估(sPGA)得分(0/1)比基线至少下降2分的患者比例。AMAGINE-1结果显示,Brodalumab 210mg 达PASI75的比例为83%,140mg组为60%,而安慰剂组为3%。sPGA得分达标率同样高于安慰剂组,分别为76%,54%和1%。AMAGINE-2和AMAGINE-3试验数据显示,本品对中重度银屑病临床症状改善情况明显优于安慰剂组。AMAGINE-2中210mg  组PASI达标率为86%,140mg组为67%,而安慰剂组为8%,AMAGINE-3则依次为86%,69%和6%,本品治疗组sPGA达标率同样更高,AMAGINE-2中210mg组达标率为79%,140mg组为58%,安慰剂组为4%; AMAGINE-3中,则依次为80%,60%和4%。


Avelumab



Avelumab (Bavencio,MSB0010718C)是一种以PD-L1为靶点的人IgG1单抗,首次批准于2017年5月23日。获批适应症为成人和12岁以上儿童的转移性默克尔细胞癌。2017年9月,该适应症也在欧洲获批。Avelumab的获批是基于二期关键性临床试验Javelin Merkel 200研究(NCT02155647) 的数据,该试验包括两部分,Part A患者事先经过化疗,Part B患者则使用Avelumab初次治疗。在10mg/kg的剂量下,每两周一次静注。Part A中,88名事先经过化疗的患者使用本品治疗后病情得到了控制,中位随访期为10.4个月,客观缓解率为31.8%,其中8%完全缓解,20%部分缓解。Part B中,39名使用本品首次治疗的患者,主要终点中位缓解时间的数据有望在2019年9月获得。此前,Avelumab在欧洲和澳大利亚均获得了默克尔细胞癌的孤儿药地位,还获得FDA突破性疗法认定。2017年5月9日,FDA授予avelumab用于经铂化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症优先审评。除此以外,本品用于非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌和胃癌治疗的4项三期临床试验将在2018年达到终点,而且被美国和欧洲双双授予胃癌的孤儿药资格。


Dupilumab



Dupilumab (Dupixent,REGN668/SAR231893)是一种以IL4R为靶点的IgG4单抗,于2017年4月28日和2017年9月28日分别获得FDA和EMA批准用于特应性皮炎治疗。Dupixent的获批是基于一项名为LIBERTY的特应性皮炎研究项目,该项目包括SOLO1,SOLO2和CHRONOS三项临床试验。在SOLO1和SOLO2中,患者分别每周一次接受300mg Dupixent或安慰剂治疗,或每两周一次接受300mg Dupixent治疗后,换用安慰剂治疗。CHRONOS试验则是以安慰剂为对照研究Dupixent与皮质类固醇联合用药的疗效。试验的主要终点为16周时研究者整体评价法(IGA)得分(0/1)比基线下降大于2分的患者比例。结果显示,Dupixent单药治疗16周,IGA达标情况显著高于安慰剂组,SOLO1为37%,SOLO2为36%。CHRONOS的试验结果与此相似,dupilumab+皮质类固醇联合治疗组为39%,而安慰剂组+类固醇组为12%。因为疗效卓著,本品获得FDA的特应性皮炎的突破性疗法认定。除特应性皮炎之外,dupilumab还在开展哮喘和鼻息肉方面的适应症,目前处在三期临床阶段。2017年9月,赛诺菲/再生元宣布dupilumab用于无法控制的持续性哮喘的LIBERTY ASTHMA QUEST  (NCT02414854)试验达到治疗终点。另外两项关于鼻息肉治疗的临床试验(NCT02912468, NCT02898454)也将在2018年达到终点。更可喜的是本品还能用于嗜酸性食道炎治疗,目前研究处于临床二期阶段,而且还获得了FDA的孤儿药认定。

 

Ocrelizumab



Ocrelizumab (Ocrevus)是一种人源化的IgG1单抗,作用靶点是CD-20阳性的B细胞。这种B细胞可通过产生促炎性细胞因子、分泌自身抗体和活化促炎性T细胞,而在髓鞘损伤和多发性硬化症发病中发挥作用。Ocrevus主要通过三种方式消灭CD20阳性B细胞:补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,以及在靶细胞上与CD20结合而使其凋亡。这种单抗在内风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)上都进行了临床研究,但预期效果不理想。Ocrevus于3月29日获得FDA批准用于复发缓解型的多发性硬化以及原发进展型多发性硬化治疗,此前该适应症获得了FDA突破性疗法认定、快速通道和优先审评资格。OPERAI(NCT01247324)和OPERAII(NCT01412333)两项试验对Ocrevus治疗发缓解型的多发性硬化的安全和有效性分别进行了评估,结果显示Ocrevus治疗组的年华复发率显著低于β干扰素组,其中OPERAI低46%,而OPERAII低57%。原发进展型多发性硬化方面,ORATORIO试验的结果显示,与安慰剂相比,Ocrevus使12周(主要终点)的临床残疾进展显著降低(32.9% vs 39.3%)。另外MRI显示,接受Ocrevus治疗的患者脑病变的总体积下降3.4%,而安慰剂增加7.4%。

 

Durvalumab



Durvalumab (Imfinzi,MEDI4736)是一种人IgG1抗体,可直接激活PD-L1以阻断PD-L1及其受体(PD-1, CD80)间的联系。Durvalumab设计初衷是阻断细胞毒性效应与PD-L1阳性免疫细胞间的作用,于2017年5月1日获FDA加速批准用于铂化疗恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。这是一个集优先审评和突破性疗法于一身的产品,此次获批是基于一项182名患者参与的1/2期临床试验(NCT01693562)。以10mg/kg的剂量每二周一次静脉注射Durvalumab,连续用药12个月,PD-L1高表达亚组的客观缓解率为27.4%,PD-L1低表达亚组为4.1%。此外,铂化疗进展后局部晚期或无法手术治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)适应症NDA已进入FDA审评阶段,此前该申请获得了FDA优先审评和突破性疗法认定。与此同时,该适应症的上市许可申请(MAA)也获得EMA受理,三期PACIFI临床试验(NCT02125461)的数据也已一同提交到EMA。临床结果显示化疗后进展的NSCLC,以化疗为背景添加本品治疗,中位无进展生存期为16.8月,而安慰剂只有5.6月。除以上两个适应症外,Durvalumab治疗PD-L1阳性的转移性头颈癌还被FDA授予快速通道资格,三期临床试验EAGLE(NCT02369874)和KESTREL(NCT02551159)有望在2018年2月和3月分别达到终点。

 

Sarilumab



Sarilumab (Kevzara,SAR153191,REGN88)是一种以IL-6R为靶点的IgG1单抗,2017年2月在加拿大首次获批,2017年5月和2017年7月分别又获FDA和EMA批准用于对一种或多种生物制品或非生物制品疾病调节性抗风湿药物(DMARDs)不充分响应或不耐受的中重度活动性类风湿性关节炎。Sarilumab的获批是基于一项全球多中心的SARIL-RA临床研究项目,其包括MOBILITY (NCT01061736),TARGET(NCT01709578)和MONARCH (NCT02332590) 三项三期临床试验。在MOBILITY和TARGET试验中,sarilumab均与甲氨蝶呤或其他DMARD合用。MOBILITY研究结果显示,200mg sarilumab治疗组24周ACR20达66%,150mg组为58%,而安慰剂组仅33%。Sarilumab同样可改善患者生理功能,200mg sarilumab治疗组HAQ-DI评分下降0.58,150mg组为0.54,安慰剂组为0.30。TARGET试验结果与前者相似,DMARD+200mg sarilumab治疗组 ACR20达61%,150mg组为56%,而安慰剂组为34%。生理功能改善方面,DMARD+200mg sarilumab治疗组HAQ-DI评分下降0.50,150mg组下降0.49,而安慰剂组仅0.29。MONARCH试验则以阿达木单抗为对照评估sarilumab的安全有效性。24周治疗结果显示,使用红细胞沉降率计算的28个关节的疾病活动度评分(DAS28-ESR)从基线下降3.28,而阿达木单抗组则只下降2.20,该试验也达到主要终点。

 

Guselkumab



Guselkumab (Tremfya) 是一种人IgG1λ单抗,能够阻滞IL-23的p19亚基,从而限制炎症响应。IL-23是一种参与Th17细胞分化和维持的细胞因子,通过T细胞亚群生成促炎性细胞因子IL-17、IL-22和TNF。2017年7月13日,guselkumab获得FDA批准用于适合系统疗法(注射或口服治疗)或光治疗(紫外线治疗)的中重度斑块型银屑病治疗,2017年11月,guselkumab再次获得EMA批准,适应症与美国相同Guselkumab获批是基于三项临床试验的结果,分别为VOYAGE1(NCT02207231),VOYAGE2(NCT02207244)和NAVIGATE(NCT02203032)。其中VOYAGE1和VOYAGE2评估了Tremfya相对于安慰剂和阿达木单抗的疗效和安全性,结果显示,guselkumab治疗16周,IGA达标率远高于安慰剂组(85.1% vs 6.9%),另外,Tremfya治疗组分别有73.3%和70.0%的患者实现PASI90 缓解,而阿达木单抗治疗组分别为49.7%和46.8%。NAVIGATE试验则评估了Tremfya相对于Stelara的疗效和安全性,患者在0、4周接受ustekinumab治疗,16周后响应不足的患者分别再次给予ustekinumab或guselkumab治疗,主要终点是28周的IGA评分相比基线下降最低2分的患者比例。而结果显示经ustekinumab或guselkumab治疗,28周IGA评分达标率分别为14.3%和31.1%,32周时则分别为17.3%和36.3%,数据说明Tremfya在既往接受Stelara治疗应答不足的患者中仍具有显著的疗效。


Inotuzumab ozogamicin


 

Inotuzumab ozogamicin (Besponsa,CMC-544)是一种抗CD22的人源化IgG4抗体与细胞毒类药物卡奇霉素的偶联物。Besponsa于2017年6月30日在欧洲首次获批,2017年8月17日再次获得FDA批准,适应症均为成人复发性或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)。在此此前,Besponsa已经获得欧美双方的孤儿药资格,和FDA的ALL突破性疗法认定。Besponsa的获批是基于一项名为INOVATE ALL三期临床试验(NCT01564784),该试验以现有的标准疗法进行对照。患者在第1天(0.8mg/m2)、第8天(0.5mg/m2)和第15天(0.5mg/m2)分别接受三个剂量的Besponsa治疗或标准化疗。起始疗程为21天,此后每个疗程均为28天,直达6个疗程。结果显示Besponsa组患者完全缓解率为80.7%,中位总生存期为7.7个月,标准化疗组完全缓解率为29.4%,中位总生存期为6.7个月。


Benralizumab



Benralizumab (Fasenra,MEDI-563) 是一个去岩藻糖基化的IgG1单抗,靶点为IL-5R的α亚基。 FDA于2017年11月14日批准本品用于12 岁以上12岁及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘 患者的附加维持治疗,2017年11月10日,EMA的专家委员会也对本品的上市给出积极的意见。本品的安全有效性WINDWARD研究项目中得到评估,该项目包括SIROCCO,CALIMA,ZONDA,BISE,BORA和GREGALE等6项三期临床试验。其中SIROCCO(NCT01928771)和CALIMA (NCT01914757)两项随机、双盲、平行、安慰剂控制的临床试验评价了本品长期用药安全性,患者长期以30mg的固定剂量皮下注射benralizumab长达56周,研究的结果在2016年公开。在为期28周的ZONDA(NCT02075255)试验中,中重度哮喘患者在口服糖皮质激素的基础上每四周或8周一次注射Benralizumab 30mg  或安慰剂对病情维持治疗,结果显示,Benralizumab组糖皮质激素用量降低75%,而安慰剂组仅下降 25%。


Emicizumab


 

Emicizumab (Hemlibra,emicizumab-kxwh,ACE910,RO5534262) 是一种双特异性IgG4抗体,靶点为IXa和X,2017年11月16日首次获得FDA批准用于预防或减少体内含有凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者的出血频率。在此之前,Emicizumab已经获得FDA的孤儿药和突破性疗法认定。日本和欧洲的上市许可申请审评中,欧洲被授予加速审评资格,日本则给予孤儿药认定。Emicizumab最早由中外发现,与罗氏一同开发并推向全球推向市场。本品的获批是基于HAVEN1(NCT02622321)的临床研究结果和HAVEN2(NCT02795767)的中期结果。HAVEN1研究表明,12岁及以上的体内含有VIII因子抑制物的A型血友病患者在接受Hemlibra预防治疗后,与没有接受预防患者相比,年出血率显著降低87%(2.9 vs 23.3)。AVEN2研究的中期结果表明,12岁以下的体内含有抑制物的A型血友病儿童患者,在接受Hemlibra预防后,有87%未出现出血。在参加NIS 的13名儿童患者的患者内分析中,Hemlibra预防治疗与接受旁路制剂治疗(BPA)的患者相比出血率降低99%。

 

处于欧美审评中的单抗


截止2017年12月1日,一共有9个单抗产品在欧美的审评中,除 mogamulizumab于2012年已经在日本获批外,ibalizumab,burosumab,tildrakizumab,caplacizumab,erenumab,fremanezumab,galcanezumab,romosozumab尚未在任何国家批准。这些产品有望在2018年问世,其中burosumab和ibalizumab有望在1月或2月获批上市。

 

注册中的单抗药物


Ibalizumab



Ibalizumab是一种以CD4为靶点的IgG4单抗,目前处于FDA审评中,申请适应症为多种抗病毒药物治疗耐药的HIV感染。这是一个集孤儿药资格和突破性疗法于一身的药物,因为手握FDA的优先审评资格,PDUFA期限至2018年1月3日。用于支持BLA的是一项名为TMB-301(NCT02475629)的三期临床试验,该试验开放标签地研究了Ibalizumab的安全有效性。2017年10月,Thera technologies Inc宣布TMB301研究已经完成,并将继续拓展研究项目TMB-311(NCT02707861)。27名完成TMB-301 24周试验的患者被纳入TMB-311研究,他们将每二周一次接受ibalizumab 800mg持续48周。在TMB-311试验中,15名在24周未检出病毒载量的患者,该状态被保持至48周。其余在24周时能检测到病毒载量的患者,17名(63%)在48周时病毒载量下降至200拷贝/ml以下。


Burosumab



Burosumab (KRN23)是一种人IgG1单抗,靶点为成纤维细胞生长因子23(FGF23)。Burosumab由日本麒麟公司发现,申请适应症为家族性低磷酸盐血症佝偻病(XLH)。FGF23是一种激素,它与肾脏磷分泌控制和活性维生素D生成相关。这种病的特点主要是FGF23水平过剩造成骨骼肌缺陷,以及肿瘤导致的骨软化。Burosumab的上市申请已经同时提交到FDA和EMA,在美国已经获得XLH突破性疗法认定和优先审评资格,PDUFA至2018年4月17日,欧洲方面,本品已经在2017年12月14日获得CHMP的积极意见。在一项随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验(NCT02526160)中,Burosumab可显著增加XLH患者的血磷水平,治疗达到主要终点。试验中,35名XLH患者4周一次随机接受1mg/kg的burosumab或安慰剂治疗24周,结果显示94%的burosumab治疗组患者(n=64)血磷水平超过正常下限,而且持续24周维持血磷水平在正常范围内,而相比之下,安慰剂血磷达正常范围的患者仅8%。另一项burosumab与口服磷/活性维生素D联合治疗儿童XLH的临床试验(NCT02915705)将在2018年7月完成。

 

Tildrakizumab



Tildrakizumab (SCH900222/MK-3222)是一种人源化的IgG1单抗,靶点为IL-23p19,用于中重度斑块银屑病的上市申请已经提交到FDA和EMA。支持BLA的数据来于两项三期临床试验(reSURFACE1/2),在这两项试验中,共1800余名患者被纳入研究,部分患者治疗周期长达3.5年。为期52周、安慰剂对照、平行设计的reSURFACE2试验(NCT01729754)比较了Tildrakizumab(100/200mg)相对依那西普的安全性和耐受性。reSURFACE1试验(NCT017223310)与reSURFACE2的设计相似,但加入了活性药物对照组。在reSURFACE2试验的12周,tildrakizumab 200mg组和100mg组达PASI75的患者比例分别为66%和61%,显著高于依那西普治疗组的48%和安慰剂组的6%。tildrakizumab 200mg组和100mg的PGA达标率均为59%,而依那西普治疗组为48%,安慰剂组为4%。reSURFACE1试验也得到基本相似的结果。


Caplacizumab


 

Caplacizumab (ALX-0081) 是一个纳米抗体,靶点为血管性血友病因子,申请适应症为获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)。这是一种罕见而严重的弥散性血栓性微血管病,以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少,以及微血栓形成造成器官损害(如肾脏、中枢神经系统等)为特征。此前Caplacizumab已分别获得FDA和EMA的aTTP孤儿药认定,FDA还给予了快速审评通道支持。2017年2月,Ablynx宣布MAA已经提交到EMA,aTTP的三期临床试验HERCULES数据已经获得,产品的安全性和有效性得到了确认。该试验共招募了145名急性aTTP患者,患者被1:1随机分配到caplacizumab组或安慰剂组,所有患者给予标准护理,即每日血浆置换和免疫抑制剂。患者在血浆置换后的第一天被静注10mg的caplacizumab或安慰剂,然后每日皮下注射caplacizumab或安慰剂,连续治疗30天。根据患者的应答情况,在30天的基础上再加一个7-28天的额外治疗期,主要终点为血小板计数响应所需时间。研究结果显示,caplacizumab治疗组患者的血小板计数响应时间比安慰剂发生统计学意义上的显著减少,患者达到血小板计数响应的概率增加50%,试验期间患者死亡率、aTTP复发率、一次以上血栓事件的发生率综合降低74%,整个研究期间的aTTP复发率降低67%。完成HERCULES试验后的患者已经被纳入为期三年的follow-up试验(NCT02878603)中,该试验目前尚在进行中。

 

Erenumab



Erenumab (Aimovig,AMG334)是一种人IgG2单抗,靶点为降钙素基因相关肽(CGRP),而CGRP被认为与感受神经元敏化和受损情况进展相关,申请适应症为偏头痛,目前上市申请已经提交到FDA和EMA。本品由安进和诺华共同开发,美国的经营权归安进公司所有,PDUFA期限至2018年5月17日,欧洲和除日本以外的其它地区,经营权归诺华所有。支持BLA的数据为4项二期或三期临床试验的研究结果。超过2600名每月头痛超过4次的患者加入了临床试验,这些试验证明erenumab相比安慰剂可显著减少患者每月头痛的天数,显著降低头痛致残或急性发作用药治疗的次数。一项关于阵发性偏头痛的临床试验NCT02456740研究结果显示,955名参与研究的患者每月平均偏头痛发作天数为8.3天,试验4-6个月后,70mg Erenumab组月均偏头痛减少3.2天,140mg Erenumab组月均偏头痛减少3.7天,而安慰剂组月均偏头痛减少1.8天。70mg Erenumab组43.4%的患者以及140mg Erenumab组50.0%的患者偏头痛发作天数减少50%及以上,而安慰剂组该终点达标率为26.6%;70mg Erenumab组机体功能损伤得分减少4.2分,140mg Erenumab组减少4.8分,而安慰剂组减少2.4分;70mg Erenumab组日常活动得分改善5.5分,140mg Erenumab组改善5.9分,而安慰剂组改善3.3分。

 

Fremanezumab



Fremanezumab (TEV-48125) 是一种IgG2单抗,靶点为降钙素基因相关肽(CGRP),适应症也是偏头痛。支持本品BLA的数据包括HALO研究项目在内的三期临床试验数据,临床试验纳入了2000多名阵发性偏头痛或慢性偏头痛患者,而且试验的主要终点和次要终点都已经达到。纳入HALO研究项目的阵发性偏头痛患者按1:1:1分随机三组,一组皮下给予fremanezumab 225mg/月,持续3个月,另一组起始给予fremanezumab 675mg,随后的2个月给予安慰剂,第三组则给予相应的安慰剂。试验的治疗终点为12周时,患者每月头痛天数相对基线的改变情况。结果显示按月给药方案,患者每月偏头痛天数相对基线显著下降41.6%(-3.7天 vs -2.2天),按季度给药方案,每月偏头痛次数降低3.4天或37.0%。纳入HALO研究项目的慢性偏头痛患者同样按1:1:1分随机三组,一组皮下给予fremanezumab 225mg/月,持续3个月,另一组起始给与fremanezumab 675mg,随后的2个月给予安慰剂,第三组则给予相应的安慰剂。结果显示,患者12周内每月偏头痛天数相对安慰剂下降2.5天,按月给药方案每月头痛天数降低4.6天,按季度给药方案每月头痛天数下降4.3天。


Galcanezumab


 

Galcanezumab (LY2951742) 是一种IgG4单抗,靶点为降钙素基因相关肽(CGRP),适应症还是偏头痛。 支持BLA的临床数据来自3项三期临床试验EVOLVE-1,EVOLVE-2和REGAIN。在EVOLVE-1中,120mg galcanezumab组患者每月头痛天数相对基线下降50%的比例为62.3%,240mg组为60.9%,安慰剂组为38.6%,120mg galcanezumab组患者每月头痛天数相对基线下降75%的比例为38.8%,240mg组为38.5%,安慰剂组为19.3%;120mg galcanezumab组患者每月头痛天数相对基线下降100%的比例为15.6%,240mg组为14.6%,安慰剂组为6.2%。EVOLVE-2试验也得到相似的结果数据。在安慰剂对照的REGAIN试验中,慢性偏头痛患者被给予120mg或240mg的galcanezumab,持续3个月以上治疗,患者每月平均头痛天数显著低于对照组。除此以外,本品还在进行安慰剂对照的慢性丛集性头痛三期临床研究(NCT02438826)。患者每月一次皮下注射galcanezumab,连续治疗12个月,主要结果指标是每周丛集性头痛发作频率相对基线的改善,该临床试验已经招募了162名受试者,试验结果有望在2018年3月揭晓。此前,该适应症已获得FDA的快速审评通道资格,该认证有望加速丛集性头痛适应症的上市速度。

 

Romosozumab



Romosozumab (EVENITYTM,AMG785) 是一种人源化IgG2单抗,靶点为硬骨素,romosozumab的BLA已经于2016年7月提交到FDA,申请适应症为骨质疏松。支持BLA的数据包括安慰剂对照的FRAME(NCT01575834)三期临床研究结果。受试者每月一次接受romosozumab 210mg皮下注射,持续至第12个月,然后每半年一次皮下注射romosozumab 60mg,持续至第24个月。随后三期临床试验 ARCH(NCT01631214)结果显示,每月一次皮下注射本品210mg与每周一次口服阿仑膦酸钠相比,严重心血管不良事件大幅增加(2.5% vs 1.9%),2017年7月,安进公司宣布收到FDA的完全回信,要求其提供ARCH的安全性数据和三期临床试验BRIDGE(NCT02186171)数据,以评估男性骨质疏松患者的用药安全有效性。

 

Mogamulizumab



Mogamulizumab (KW-0761,Poteligeo)是一种去岩藻糖基的人源化IgG1单抗,靶点为表达在皮肤T细胞淋巴瘤患者肿瘤细胞上的CC趋化因子受体4(CCR4)。本品已经在2012年3月获得日本PMDA批准用于复发或难治性CCR4阳性的成人T细胞白血病(ATL)治疗,2014年3月获准用于CCR4阳性的周围T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤治疗,2014年12月又获准用于未经化疗的CCR4阳性成人T细胞白血病治疗。2017年7月,日本麒麟公司宣布mogamulizumab用于至少经过一种药物系统性治疗后复发的T细胞淋巴瘤治疗的上市申请已经处于EMA的审评中。支持MAA的数据是一项随机、开放标签、多中心的三期临床试验MAVORIC(NCT01728805),试验以vorinostat为对照评估了mogamulizumab的安全有效性。372名难治性CTCL患者随机接受vorinostat或mogamulizumab,2017年4月麒麟公司宣布,MAVORIC试验达到既定的PFS临床终点(254天vs169天),2017年8月,mogamulizumab获得FDA的蕈样肉芽肿和塞扎里综合征突破性疗法认定。


将在2018提交上市申请的单抗


已经获得关键性临床终点数据,在2018年有望提交BLA的单抗药物有12个,分别为lanadelumab, crizanlizumab, ravulizumab, eptinezumab, risankizumab, satralizumab, brolucizumab, PRO140, sacituzumab govitecan, moxetumomab pasudotox, cemiplimab和ublituximab。其中前8个为一般药物,后4个是抗癌药。


2018年有望提交上市申请的单抗


Lanadelumab



Lanadelumab (SHP643,DX-2930)是一种人IgG1单抗,可通过抑制血浆激肽释放酶而阻止缓激肽的生产。Lanadelumab在三期临床开展的适应症为遗传性血管性水肿(HAE),遗传血管性水肿是一种以身体受到外界侵害后引发组织水肿为特征的罕见病。Lanadelumab已经获得美国和欧洲授予的HAE孤儿药资格和FDA HAE突破性疗法认定。2017年5月,夏尔报告了一项为期26周的三期临床HELP试验(NCT02586805)数据,该试验就lanadelumab的安全性和阻止 I 型和II型HAE患者急性血管水肿发生率的疗效进行了评估。试验中,49名患者每二周一次给予lanadelumab 300mg,或每四周一次给予lanadelumab 300mg,或每四周一次给予lanadelumab 150mg或安慰剂。结果显示,每二周一次给予lanadelumab 300mg,每四周一次给予lanadelumab 300mg和每四周一次给予lanadelumab 150mg的患者,血管水肿发生率相比安慰剂分别下降87%,73%和76%,试验达到既定的主要终点和次要终点。另一项开放标签的三期临床长期安全有效性研究 (NCT02741596)用以评估lanadelumab阻止 I 型和II型HAE患者急性血管水肿发生的效率,治疗终点将在2018年2月到达。本品的上市申请将在2018年初提交到FDA和EMA。


Crizanlizumab



Crizanlizumab (SEG101) 是一种人源化单抗,靶点为血小板选择蛋白,也就是众所周知的CD62,研究的适应症为镰状细胞疼痛危象 (SCPC)。镰状细胞危象临床表现为慢性溶血性贫血,易感染和再发性疼痛危象以致慢性局部缺血导致器官组织局部损坏。在安慰剂对照的二期SUSTAIN试验(NCT01895361)中,198名16到65岁的患者,以5mg/kg的剂量,每四周一次给予crizanlizumab,连续治疗50周,SCPC年化率中位值相对安慰剂下降45.3%(1.63 vs 2.98),用药后首次发生SCPC的时间相比安慰剂延长2.9倍(中位时间分别为4.07月和1.38月),第二次发生SCPC的时间相比安慰剂延长2.0倍(中位时间分别为10.32月和5.09月)。此前,crizanlizumab在美国和欧洲均已获得SCPC孤儿药认定,如果PK/PD数据与最终的生产工艺生产的产品一致,诺华将在2018年提交BLA。


Ravulizumab



Ravulizumab  (ALXN1210) 是一种人源化,以补体5(C5)为靶点的单抗,是eculizumab的下一代,目前处于注册前期阶段。其开展的临床试验包括2项与阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)相关的三期临床试验和2项与非典型溶血尿毒综合征 (aHUS)相关的三期临床试验。这2项(PNH)三期临床试验NCT02946463 和NCT03056040是基于一项1/2期临床试验的结果。未经补体抑制剂治疗的患者使用Ravulizumab后血浆乳酸脱氢酶(LDH)水平快速并持续下降,FACIT疲劳量表得分显著改善。3期临床试验NCT02946463旨在评估Ravulizumab相对eculizumab治疗未经补体抑制剂治疗的成年PNH患者的安全有效性。该试验中,患者基于体重在第一天给予一个负荷剂量,第15天给予维持剂量( 40至60kg体重:负荷剂量2400mg, 维持剂量每8周3000mg;60至100kg体重: 负荷剂量2700mg, 维持剂量每8周3300mg;体重大于100kg的患者,负荷剂量3000mg, 维持剂量每8周3600mg),而eculizumab则根据说明给药。预期的临床终点是26周内血浆乳酸脱氢酶(LDH)达正常水平的情况。试验招募了246名患者,将在2017年12月达到终点。另一项3期临床试验则旨在评估Ravulizumab对使用eculizumab治疗6个月以上且病情稳定患者的疗效。Ravulizumab组的给药方案与前一项临床试验相同,eculizumab组的患者则在第183天上给予负荷剂量的Ravulizumab,第197天给予维持剂量,主要终点是26周血浆乳酸脱氢酶(LDH)水平的改变情况。试验招募了197名患者,试验将在2018年3月结束。亚力兄弟有望在2018年2季度报告这两项试验的结果,并提交BLA。此前Ravulizumab已经获得美国和欧洲PNH的孤儿药认定。与aHUS相关的单臂三期临床试验NCT02949128招募了55名患者,试验有望在2018年初结束,另一项关于儿童aHUS的三期临床试验NCT03131219也在进行中,结束时间是2018年12月。


Eptinezumab



Eptinezumab (ALD403) 是一个IgG1单抗,靶点为降钙素基因相关肽(CGRP),开发适应症是偏头痛。2017年6月,Alder BioPharma宣布三期临床 PROMISE1 试验(NCT02559895)达到主要和次要终点。纳入这项研究的阵发性偏头痛患者平均头痛天数是8.6天/月,试验中患者分别给予eptinezumab 300mg、100mg、30mg或安慰剂,最终30mg的低剂量组未纳入结果统计。结果显示,1至12周观察到患者每月头痛次数显著下降,300mg组每月头痛为4.3天,100mg组为3.9天,安慰剂组为3.2天。接近三分之一的患者在第4-12周的每月头痛天数下降75%以上,平均有五分之一的患者在1-6月内未至少有一个月未发生头痛。另一项专门针对慢性偏头痛设计的三期临床试验PROMISE2 (NCT02974153) 已招募1050名患者,该试验将在2018年上半年结束,Alder计划在2018年2季度提交上市申请。


Risankizumab



Risankizumab (ABBV066, BI655066)是一种以IL-23的p19亚基为靶点的IgG1单抗,开发适应症为银屑病。2017年10月,艾伯维宣布以ustekinumab和adalimumab为对照的三期临床试验达终点。在ultIMMa-1(NCT02684370)和ultIMMa-2(NCT02684357)试验中,以ustekinumab和安慰剂为对照评估了risankizumab的有效性。经过16周的治疗,两项试验中接受risankizumab治疗的患者,达PASI90的患者比率均为75%,而接受ustekinumab患者,分别为 42%和48%,安慰剂则分别只有5%和2%。risankizumab治疗组sPGA评分达标率分别为88%和84%,ustekinumab治疗组分别为63%和62%,安慰剂组仅为8%和5%。在IMMvent研究(NCT02694523)中,患者分别接受risankizumab或adalimumab治疗16周,risankizumab组达PASI90的患者比例为72%,阿达木单抗组则只有47%,risankizumab组sPGA达标率为84%,而阿达木单抗只有60%。本品有望在2018年提交BLA,2019年上市。


Satralizumab



Satralizumab (SA237) 是一种人源化IgG2单抗,靶点为白介素-6受体(IL-6R),开发适应症为视神经脊髓炎或视神经脊髓炎谱系疾病。评估Satralizumab添加基线治疗安全有效性的三期临床试验NCT02028884还在进行中,主要的治疗终点是30个月内的疾病首次复发时间,该试验已招募了70名患者,预期将于2018年7月结束。另一项安慰剂对照的三期临床试验NCT02073279也已经完成招募,主要的治疗终点为38个月内疾病首次复发的时间,该试验已经招募到98名患者,有望在2018年10月结束。此前该产品已经获得FDA和EMA关于视神经脊髓炎谱系疾病的孤儿药认定,有望在2018年下半年提交上市申请。


Brolucizumab



Brolucizumab (RTH258) 是一种单链可变区片段,靶点为血管表皮细胞生长因子A(VEGF)-A,开发适应症为新生血管性老年性黄斑变性(nAMD)。2017年6月,诺华宣布三期临床试验HAWK (NCT02307682)和HARRIER (NCT02434328)达治疗终点,Brolucizumab治疗组48周平均最佳矫正视力相对基线改善情况非劣于aflibercept。这两项试验纳入nAMD患者超过1800人,分别给予brolucizumab 6mg、brolucizumab 3mg(HARRIER 不涉及)或aflibercept 2mg。结果显示Brolucizumab 6mg在两项试验中都以显著p值到达主要终点和关键次要终点;Brolucizumab 3mg也在HAWK中到达这些终点。此外,在HAWK和HARRIER试验中,12周用药一次的患者分别有57%和52%坚持用药到48周。Brolucizumab表现出良好的耐受性,总体眼睛和非眼睛不良反应发生率都与aflibercept相当。诺华有望在2018年完成低剂量规格的PK试验,BLA有望在2018年下半年提交。

 

PRO140



PRO140 是一种人源化IgG4单抗,靶点为CC趋化因子受体5(CCR5),可防止HIV病毒进入T细胞,目前开发适应症为艾滋病。两项2/3期临床试验(NCT02483078和NCT02859961)已经在2017年10月和2017年12月完成。NCT02483078是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,耐药的HIV感染者在最佳抗病毒药的背景治疗下,添加PRO140或安慰剂治疗。而NCT02859961则研究的是抗逆转录病毒治疗后病情处于稳定期的患者,换用PRO140单独治疗的有效性。2017年10月,CytoDyn与FDA进行会晤,就提交联合用药BLA所需的受试人数和患者类型展开商讨,FDA要求NCT02483078试验完成50例患者的研究,BLA要中提交总数300人的安全性评估。目前该产品已经获得FDA快速审评通道资格,这也就意味着本品可以提交滚动BLA申请。


Sacituzumab govitecan



Sacituzumab govitecan (IMMU-132) 是一种抗体偶联物,由人源化anti-Trop-2抗体偶联伊立替康活性代谢物SN38而成,开发适应症为晚期三阴乳腺癌 (TNBC)。2017年11月,Immunomedics宣布该公司将在2018年一季度提交BLA,此前本品已经获得FDA三阴乳腺癌突破性疗法认定,支持将BLA的数据来自NCT01631552研究。110例三阴乳腺癌患者接受10mg/kg的sacituzumab govitecan治疗,客观缓解率为34%,临床受益率为46%,Kaplan-Meier(KM)中位有效期和无进展生存期分别为7.6月和5.5月。验证本品对复发或难治性三阴乳腺癌疗效的三期临床试验ASCENT(NCT02574455)已经招募到328名患者,入组的患者均为2种以上方案化疗后进展或最少一种方案化疗并接受辅助治疗后12个月内进展的患者。试验中患者分别接受sacituzumab govitecan或4个预先设定的单药治疗方案化疗,该试验已经在进行中。


Moxetumomab pasudotox



Moxetumomab pasudotox (HA22,CAT- 8015) 是一种分子量为38kDa的重组铜绿假单胞菌外毒素的毒性部分与CD22抗体可变区片段融合的抗体偶联物。早在2016年2月,Moxetumomab pasudotox就获得FDA多毛细胞白血病 (HCL)的孤儿药认定。本品目前在开展一项复发或难治性HCL的多中心、单臂三期临床试验(NCT01829711),该试验已经在2017年五月达到主要终点,阿斯利康计划在2018年提交BLA。


Cemiplimab



Cemiplimab (REGN2810, SAR439684) 是一种人程序性死亡受体1(PD-1)单抗,开发适应症为无法手术的或转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC),目前该适应症已经获得FDA突破性疗法认定。一期临床试验NCT02383212显示本品对局部进展性CSCC和转移性CSCC均有很好的疗效,综合客观缓解率为46.2%。目前赛诺菲和再生元正在共同开发Cemiplimab,BLA有望在2018年一季度首次提交。另外一项以无法手术的或转移性CSCC为研究对象,名为EMPOWER-CSCC1的二期临床试验也在开展中。除了CSCC,赛诺菲和再生元还在积极开展宫颈癌(NCT03257267)和非小细胞肺癌肺癌(NCT03088540)的三期临床试验,试验终点将分别在2020年5月和2021年11月达到。


Ublituximab



Ublituximab (LFB-R603, TGT-1101, TGTX-1101)是一种糖基化的嵌合型抗体,靶点为CD20。该抗体含低含量的岩藻糖,可改善FcγRIIIa的结合率,抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)相比利妥昔单抗有所增强,开发适应症为慢性淋巴瘤白血病 (CLL)。一项多中心、开放标签的三期临床GENUINE试验(NCT02301156)评估了ublituximab与依鲁替尼联合用药相对依鲁替尼单独用药的安全有效性。该试验共有126名CLL患者入组,患者每日一次给予依鲁替尼420mg或依鲁替尼420mg+ublituximab,结果显示联合用药组客观缓解率为78%,而依鲁替尼单药组仅为45%,无进展生存期也有所改善,风险比达0.559。另一项名为UNITY-CLL的三期临床试验(NCT02612311)旨在评估Ublituximab联合PI3K抑制剂TGR-1202对CLL的安全有效性,临床试验以obinutuzumab+苯丁酸氮芥、ublituximab单独用药或TGR-1202单独用药为参照。该试验已在进行中,有望在2018年9月达到终点。除了CLL,obinutuzumab联合TGR-1202治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究也在开展之中。该试验是一项名为UNITY-NHL的2/3期临床试验 (NCT02793583),预期在2019年5月达到终点。除了癌症外,obinutuzumab也在积极开发多发性硬化的治疗方案,两项随机双盲、多中心三期临床试验ULTIMATEI(NCT03277261)和ULTIMATEII(NCT03277248)已经开展,用以对比obinutuzumab和特立氟胺在复发性多发性硬化上的安全有效性。这两项试验达到终点的预期时间是2021年3月。


处在临床开发晚期的单抗


除了以上提到的产品外,还有20个单抗产品处在临床后期,它们分别是lampalizumab,sirukumab,roledumab,emapalumab,fasinumab,tanezumab,etrolizumab,NEOD001,gantenerumab,anifrolumab,tremelimumab,isatuximab,BCD-100,carotuximab,camrelizumab,IBI308,glembatumumab vedotin,mirvetuximab soravtansine,oportuzumab monatox,L19IL2/L19TNF。尽管产品很多,重磅也不少,但大部分产品还没有大型临床试验数据,我们暂且把惊喜留到明年。


毫无疑问,单抗的开发正在提速,据估计至2020年获批的单抗产品总数将超过100个,同时单抗的市场也将一路高歌,2020年单抗药物的总市场规模有望触及1300亿美元,2018年,单抗们拭目以待!



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